新型硫氧还蛋白还原酶抑制剂丁烷硒啉通过下调PD-L1的表达来抑制肿瘤的发生（英文）

目的:评估新型硫氧还蛋白还原酶抑制剂丁烷硒啉(BS)对小鼠免疫系统及肿瘤发生的影响,并初步探讨其作用机制。创新点:实验室自主设计的硫氧还蛋白还原酶抑制剂BS对免疫系统的调节作用及机制探究。方法:将24只体重为18~22g的正常雄性KM小鼠随机分为4组,分别为BS低、中、高剂量组和对照组,每组6只动物。于接种小鼠肝癌H22细胞(1×106个/只)后第2天开始给药,给药剂量分别为:空白对照组(5g/L羧甲基纤维素钠(CMC-Na),灌胃(i.g.),每日一次(q.d.));BS低剂量组(90mg/kg,i.g.,q.d.);BS中剂量组(180mg/kg,i.g.,q.d.);BS高剂量组(360 mg/kg,i.g.,q.d.)。每天观察小鼠状态,连续8天。结论:BS通过促进小鼠脾淋巴细胞的活化来抑制肿瘤增殖。BS能够通过下调体内肿瘤细胞表面的程序性死亡配体1(PD-L1)的表达,提高小鼠CD4~-CD8~+T淋巴细胞百分比和下游细胞因子的分泌。在HepG2和BEL-7402细胞中的进一步研究表明,通过抑制信号传导子及转录激活子3(STAT3)磷酸化,BS处理后PD-L1表达水平降低。综上所述,BS通过STAT3途径降低PD-L1表达,从而产生促进免疫应答的作用,抑制肿瘤发生。     

SIRT1在血液系统肿瘤中的研究进展（英文）

SIRT1属于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)依赖的组蛋白脱乙酰酶家族成员。通过对不同蛋白底物去乙酰化,SIRT1参与了细胞代谢、细胞周期以及DNA修复等多种生理过程的调控。许多研究表明:SIRT1在肿瘤中的功能具有两面性,在急性髓系白血病和慢性粒细胞白血病中SIRT1的高表达促进了疾病的进展;而在骨髓增生异常综合征中,SIRT1的活化却能抑制肿瘤干细胞。本综述回顾了SIRT1在血液系统肿瘤中的研究进展,总结了不同肿瘤类型中SIRT1的表达水平以及相应的调控机制,并探讨了潜在的治疗靶点和应用前景。     

靶向TRMT5抑制HIF-1α信号通路调控肝癌进程（英文）

越来越多研究表明转运RNA(t RNA)修饰与肿瘤进程有关。本研究首次探索了线粒体t RNA G37位甲基化修饰酶TRMT5(t RNA甲基转移酶5)在肝细胞癌发生发展中的作用。生物信息学和临床分析发现TRMT5在肝癌组织中高表达且与预后不良相关。体内外实验表明TRMT5敲低可诱导肝癌细胞代谢重编程,减弱肝癌细胞的增殖和转移能力。进一步研究发现TRMT5敲低降低了肝癌细胞内缺氧诱导因子1α(HIF-1α)的稳定性,进而抑制肝癌细胞生长与转移。此外,TRMT5敲低还导致肝癌细胞对阿霉素的敏感性增加。综上所述,本研究表明靶向TRMT5可以抑制肝癌进程并提升肝癌细胞对化疗药物的敏感性。因此,TRMT5是一个新的致癌候选基因,可以作为肝癌治疗的潜在靶点。     

猪圆环病毒2型衣壳蛋白通过未折叠蛋白反应诱导凋亡（英文）

目的:确定猪圆环病毒2型衣壳蛋白(PCV2)感染引起未折叠蛋白反应的关键病毒蛋白,以及探究PCV2感染中未折叠蛋白反应与凋亡之间的联系。创新点:本文首次鉴定出PCV2感染引起未折叠蛋白反应的关键病毒蛋白。方法:构建表达病毒蛋白的真核表达载体,通过瞬时转染PK-15细胞,采用免疫印迹检测未折叠蛋白反应通路的关键分子;利用RNA干扰抑制perk基因的表达来验证激活的通路;通过抑制内质网上游分子PERK并利用免疫印迹和流式细胞术检测凋亡,研究内质网应激与凋亡之间的联系。结论:PCV2 Rep和Cap蛋白能激活PERK-e IF2α-ATF4-CHOP通路,PERK通路在Cap诱导的细胞凋亡中起重要作用。     

肿瘤靶向治疗中低频超声联合微泡造影剂的研究新进展（英文）

随着超声影像新技术的不断发展和超声造影剂制备技术的不断改进,低频超声和超声造影剂在肿瘤治疗中的作用日趋重要。利用超声波与微泡造影剂的相互作用及所产生的生物学效应,可实现微泡携的基因、药物等向靶目标组织的转移释放,介导肿瘤细胞的凋亡及肿瘤微血管的栓塞阻断等,从而起到靶向治疗的作用。随着超声波参数的优化和靶向微泡造影剂的研制,以及各种兼具诊治功能的复合型应用探头的面世,低频超声联合微泡造影剂介导肿瘤靶向治疗将为临床肿瘤的治疗带来新的希望。     

细胞应激和氧化还原活性蛋白参与硫氧还蛋白-1高表达幽门螺杆菌感染所致胃黏膜的癌变（英文）

目的:探索高表达硫氧还蛋白-1(Trx1)的幽门螺杆菌在致胃黏膜癌变过程中的作用机制。创新点:首次分析临床分离菌株感染蒙古沙土鼠的胃黏膜疾病动物模型,首次对不同菌株感染所致的胃黏膜癌变相关分子机制进行探索。方法:用同位素标记相对和绝对定量(i TRAQ)蛋白质组学及生物信息学分析方法进行分析,并用免疫印迹法(Western blot)对重要分子进行验证。结论:高表达Trx1的幽门螺杆菌在致胃黏膜癌变过程中,三个重要的细胞应激和氧化还原活性蛋白包括14-3-3α/β、谷胱甘肽转移酶(GST)和热休克蛋白(HSP70)参与致病。     

猪圆环病毒3型衣壳蛋白通过抑制雷帕霉素靶蛋白的磷酸化诱导HEK293T细胞自噬（英文）

目的:探明猪圆环病毒3型衣壳(Cap)蛋白如何诱导细胞自噬。创新点:首次证明猪圆环病毒3型Cap蛋白诱导细胞自噬,泛素-蛋白酶体途径也参与其中。方法:构建过表达猪圆环病毒3型Cap蛋白的真核表达载体,转染HEK293T细胞,采用免疫印迹检测LC3、p62和m TOR等自噬通路的关键分子。利用激光扫描共聚焦显微镜和透射电镜,观察表达Cap蛋白的细胞是否有EGFP-LC3B点状聚集和自噬泡生成。利用氯喹抑制溶酶体酸化,探究衣壳蛋白是否诱导完整的自噬流。利用MG132抑制蛋白酶体途径,探究泛素-蛋白酶体途径是否参与自噬过程。结论:猪圆环病毒3型Cap蛋白通过抑制雷帕霉素靶蛋白的磷酸化诱导HEK293T细胞自噬,泛素-蛋白酶体途径也参与这一过程。     

轮枝孢菌素A靶向c-Met抑制结肠癌细胞的迁移和侵袭（英文）

目的:结肠癌是全球第三大常见癌症,转移是结肠癌患者死亡的主要原因,因此迫切需要寻找能够抑制结肠癌转移新方法。在前期研究中,我们证明了轮枝孢菌素A在各种类型的癌症中均具有强大的抗肿瘤增殖作用。在本研究中,我们试图确定轮枝孢菌素A对结肠癌细胞的抗转移作用,并阐明其潜在的分子机制。创新点:首次发现轮枝孢菌素A可以有效地抑制结肠癌细胞在体内外的迁移和侵袭。在分子水平上,沉默c-Met显著降低了结肠细胞的侵袭,而轮枝孢菌素A正是有效的c-Met抑制剂;同时,轮枝孢菌素A还可以通过削弱c-MET磷酸化来抑制c-MET下游Ras/Raf/MEK/ERK信号通路,从而达到抗肿瘤转移效果。方法:采用划痕分析和Transwell法来证明轮枝孢菌素A对结肠癌细胞体外迁移和侵袭的影响;采用蛋白质印迹法来确定c-MET及其下游分子的表达水平和活性;采用实时定量聚合酶链式反应(q RT-PCR)分析以评估c-Met的m RNA表达水平;采用RNA干扰测定用于沉默细胞中c-Met的表达;采用质粒瞬时转染以过度表达Erk。结论:轮枝孢菌素A显著抑制结肠癌细胞的迁移和侵袭,抑制c-Met转录表达,削弱c-MET磷酸化,从而抑制其下游Ras/Raf/MEK/ERK信号通路,这是轮枝孢菌素A抗结肠癌细胞转移的主要分子机制。根据本研究结果,我们确定天然产物轮枝孢菌素A具有进一步开发抗癌症转移的巨大潜力。     

初始值敏感的周期和混沌振荡模态系统同步稳定性（英文）

目的:具有记忆特性的振子系统的模态选择对初始值具有敏感性。本文旨在探讨初始值控制的振子的耦合同步稳定一致性问题。创新点:1.两个周期振子耦合后达到混沌同步;2.周期振子和混沌振子耦合后达到周期性振荡同步。方法:1.通过分岔分析,研究振荡模态和初始值选择之间的关系(图2、6和8);2.通过数值计算,研究两个周期振子在耦合下的混沌同步关系(图7);3.通过计算同步因子和斑图,分析同步一致性对耦合强度与记忆函数增益的依赖程度(图9和10);4.通过现场可编程门阵列验证动力系统模态对初始值的依赖程度(图11和12)。结论:1.具有记忆函数的非线性振子的动力学行为(如吸引子)在参数固定的情况下与初始值选取有关。2.不同类型振子的耦合可以达到多样同步行为;周期振子耦合达到混沌同步;周期振子耦合混沌振子可以抑制混沌。3.包含记忆函数的振子网络耦合同步非常困难。     

AAZ2可通过靶向PDK1介导线粒体依赖的凋亡（英文）

大部分化疗药物可以促进活性氧（ROS）产生,同时ROS可以诱导细胞凋亡。本研究构建了一种有机砷化合物N-(4-(1,3,2-dithiarsinan-2-yl)phenyl)acrylamide(AAZ2),其可通过促进ROS产生诱导胃癌线粒体依赖的细胞凋亡。具体机制为AAZ2通过靶向丙酮酸脱氢酶激酶1(PDK1)导致葡萄糖代谢改变和氧化应激,继而抑制PI3K/AKT/m TOR通路,最终激活半胱天冬酶（caspase）依赖的细胞凋亡。此外,体内实验也证实了AAZ2可以抑制胃癌移植瘤的生长。综上,在胃癌中,AAZ2可以通过靶向PDK1影响葡萄糖代谢及随后的氧化应激反应,抑制PI3K/AKT/m TOR信号通路,最终诱发线粒体依赖的细胞凋亡。     

一种潜在的技术——肿瘤细胞膜仿生系统（英文）

恶性肿瘤严重威胁人类健康,近十年间,肿瘤治疗取得了突破性进展。肿瘤细胞膜仿生系统的发展进一步增强了肿瘤靶向策略。来源于自体的肿瘤细胞膜能够消除非生物因素,并显示出高度的生物相容性。此外,肿瘤的快速增殖和易于培养使肿瘤细胞膜比其他类型的生物膜更容易获得。本文首先介绍并回顾细胞膜仿生纳米系统的提出及发展,并且重点描述了在药物递送、光热和成像、肿瘤疫苗方面的应用。其次,对其安全性及可能存在的问题进行讨论。最后提出未来发展的可能方向。     

缺氧诱导因子（HIF-1α）与肿瘤病理的关系

缺氧是实体瘤生长中存在的普遍现象,它和肿瘤的发展、浸润和转移密切相关．缺氧诱导因子（hypoxia—in—ducible factor-1,HIF-1）是缺氧条件下广泛存在于哺乳动物及人体的一种转录因子,HIF-1是由α亚基和β亚基组成的异源二聚体,HIF-1α代表HIF—1的活性,其表达与肿瘤增殖、侵袭和转移、肿瘤新生血管生成等特征密切相关．HIF-1α对临床的诊断和对癌症治疗手段和新药物的研发有着重要的应用价值．     

硫氧还蛋白还原酶抑制剂乙烷硒啉逆转顺铂耐药及其机制研究（英文）

目的:研究凋亡调控相关蛋白来了解顺铂耐药成因,同时考察乙烷硒啉(Ethaselen)在K562耐药细胞中逆转顺铂耐药的作用,并初步探讨其作用机制。创新点:首次研究乙烷硒啉在逆转顺铂耐药中的作用,且此作用与乙烷硒啉诱导细胞凋亡相关。方法:通过长时间脉冲诱导得到顺铂耐药K562细胞,并观察耐药细胞形态及倍增时间。采用MTT法考察乙烷硒啉、顺铂及其联用组在不同细胞株间的生长抑制作用。流式细胞术分析细胞凋亡情况以及细胞内活性氧(ROS)水平。最后,通过蛋白质免疫印迹(Western blot)考察凋亡调控相关蛋白水平的变化。结论:脉冲诱导得到的K562耐药细胞对顺铂的耐受性是原K562细胞的5.34倍。形态学观察发现,耐药细胞体积增大,粘附性进一步降低。乙烷硒啉与顺铂联用表现出协同效应。当加入少量的乙烷硒啉(顺铂与乙烷硒啉的摩尔比率为10:1),顺铂作用K562耐药细胞的半抑制浓度(IC50)值可以减少21倍。流式细胞术及Western blot表明,乙烷硒啉能够诱导耐药细胞凋亡。其逆转顺铂耐药主要是通过调控Bcl-2及Bax蛋白比例以及通过提高细胞内活性氧水平引起线粒体通透转运孔道(PTP)蛋白孔道的形成来促使释放细胞色素c,进而引起Caspase凋亡途径。     

FOXO1/miR-506/ETS1/FOXO1环路抑制胶质母细胞瘤侵袭性并促进替莫唑胺化疗敏感性（英文）

为了探索FOXO1在胶质母细胞瘤（GBM）进展和化疗耐药中的作用和机制,本研究采用体外细胞学实验和动物实验分析FOXO1和mi R-506对GBM细胞系U251增殖、凋亡、迁移、侵袭、自噬和替莫唑胺（TMZ）化疗敏感性的影响,并通过双荧光素酶报告实验分析FOXO1与mi R-506相互作用的靶点。结果显示：FOXO1-miR-506轴可抑制GBM细胞侵袭和迁移能力,并促进其对TMZ的化疗敏感性,且自噬参与其中;FOXO1作为转录因子可与mi R-506启动子区域相结合并上调其表达;此外,mi R-506可结合在E26转录因子-1(ETS-1)3’-UTR区并下调ETS1表达,而ETS1可促进FOXO1从细胞核向细胞浆转移进而抑制FOXO1-miR-506轴。裸鼠动物实验结果显示,过表达FOXO1可促进GBM对TMZ的化疗敏感性,但mi R-506抑制剂和过表达ETS1均可逆转该现象。综上所述,FOXO1/miR-506/ETS1/FOXO1环路参与GBM侵袭性和化疗敏感性的调节,可作为GBM治疗的潜在靶点。     

壁面凹腔诱导的超声速混合增强机制研究（英文）

目的:探索壁面凹腔诱导下的超声速混合增强机理,期望得到混合性能较好的燃料喷注策略。方法:提出两种壁面凹腔与横向射流的组合方式,采用数值模拟方法对其流场进行研究,并与纯横向射流流场细节进行对比。结论:1.由于凹腔上面剪切层与壁面横向射流的强烈交互作用,使得横向射流流场中产生的涡系结构被打破;相应地,当把凹腔置于喷孔上游时,亚声速区域面积更大;2.当把凹腔置于喷孔上游时,燃料的渗透深度更大,这样有利于超声速气流中燃料与空气的混合;3.新构型I的混合效率最高。凹腔上面剪切层与壁面横向射流之间的强烈交互作用对超声速气流中燃料的混合增强影响很大,这是超燃冲压发动机燃烧室构型优化的基石。     

RGFP966通过抑制YAP通路活化减轻长时程低温保存诱导的心功能损伤（英文）

目的:观察组蛋白脱乙酰化酶3(HDAC3)抑制剂RGFP966是否能够促进低温保存心脏复灌期心功能的恢复,并探讨Hippo-YAP信号通路是否参与了RGFP966的心肌保护作用。创新点:首次证实了在Celsior保存液中添加RGFP966可以减轻长时程低温保存引起的心脏功能障碍。该研究结果为临床实践中的心脏移植提供有价值且可行的策略,为患者获得远距供体心脏提供了可能。方法:将大鼠离体心脏置于含有或不含有RGFP966的Celsior保存液中低温保存12 h后,于Langendorff灌流系统中复灌60 min,测定复灌期各项心功能指标。用Western blotting法分析Mst1和YAP蛋白表达和磷酸化水平。用TUNEL法测定心肌细胞凋亡情况。结论:RGFP966可以促进低温保存心脏复灌期心功能的恢复,其作用机制可能是通过抑制Hippo-YAP信号传导通路的激活,增强心肌抗氧化能力,抑制心肌细胞凋亡而实现的。     

MACC1高表达促进胃癌的转移,缩短患者生存时间（英文）

目的:评估MACC1基因在胃癌发生发展中的作用。创新点:首次发现胃癌中MACC1基因高表达,并且在患者标本中发现高表达MACC1和胃癌的远处转移和预后有显著相关性。方法:使用免疫组化的方法对105例胃癌患者进行分析,并且将MACC1和其临床特点包括年龄、肿瘤大小、肿瘤分化以及远处转移状况进行归纳和显著性检验,进一步将患者分为MACC1高表达和低表达组。通过定期的随访,绘制患者生存曲线。结论:本实验中发现了在胃癌远处转移灶组织中MACC1表达显著升高。然而MACC1的高表达和胃癌的肿瘤大小、肿瘤分化等特性未见明显相关性。同时胃癌患者的5年生存率和MACC1的高表达有显著性关联。     

柚皮苷通过HIF1A通路抑制结肠癌的有氧糖酵解（英文）

代谢重编程是癌症中一种常见的现象,而有氧糖酵解是其重要特征之一。缺氧诱导因子1亚基（HIF1Α）被认为在有氧糖酵解中发挥重要作用。柚皮苷是一种从葡萄柚和柑橘类水果中提取的天然的黄酮糖苷。在本研究中,我们通过分析结肠癌数据库,确定了与HIF1Α相关的糖酵解基因。通过进行细胞外酸化率和细胞功能的实验,证实了过表达HIF1Α对糖酵解以及结肠癌细胞增殖和迁移的调控作用。此外,我们用柚皮苷作为结肠癌细胞的抑制剂来阐明其对HIF1Α功能的影响。结果显示,结肠癌组织中HIF1Α和烯醇酶-2(ENO2)水平高度相关,其高表达提示结肠癌患者预后较差。HIF1Α直接与DNA启动子区域结合,上调ENO2的转录;而ENO2的异常表达增加了结肠癌细胞的有氧糖酵解水平。最重要的是,一定浓度的柚皮苷抑制了HIF1Α的转录活性,从而降低了结肠癌细胞的有氧糖酵解水平。总之,柚皮苷通过降低HIF1Α的转录活性来减少结肠癌细胞的糖酵解以及结肠癌细胞的增殖和侵袭。本研究有助于阐明结肠癌的进展与糖代谢之间的关系,并证明柚皮苷对结肠癌的治疗效果。     

翻译控制肿瘤蛋白促进癌症侵袭和迁移及其潜在的临床前景（英文）

翻译控制肿瘤蛋白（TCTP）定位于真核细胞的细胞质和细胞核,是一种高度保守的多功能蛋白。它以外泌体的方式分泌,通过泛素-蛋白酶体系统（UPS）、热休克蛋白27(Hsp27)和分子伴侣介导的自噬（CMA）发生降解。TCTP的结构包含3个α-螺旋和11个β-链,并以螺旋发夹作为其结构特征。TCTP与蛋氨酸-R-亚砜还原酶B(Msr B)和哺乳动物Sec4抑制蛋白家族（Mss4/Dss4）的结构有很强的相似性,这些蛋白家族对小分子GTPase发挥鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）的活性,表明TCTP的某些功能可能依赖于GEF的活性。TCTP对Rheb发挥GEF活性以促进果蝇细胞的生长和增殖。TCTP增强细胞分裂控制蛋白42(Cdc42)的表达从而促进癌细胞的侵袭和迁移。此外,TCTP通过与肌动蛋白微丝（MF）和微管（MT）蛋白结合来调控细胞骨架重排,并参与诱导上皮-间充质转化（EMT）的过程。因此,TCTP促进癌细胞运动。TCTP在癌组织中通常高表达,这减少了患者的存活率,然而药物能靶向TCTP会降低其促癌作用。本文综述了TCTP促进癌细胞侵袭和迁移的机制,并介绍了目前在癌症中抑制TCTP的策略...     

胆管癌外泌体通过抑制肿瘤坏死因子α与穿孔素分泌使细胞因子诱导的杀伤细胞抗肿瘤活性下降（英文）

目的:探索胆管癌来源外泌体(TEX)对细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)抗肿瘤活性的影响,并初步探讨其作用机制。创新点:首次通过体外实验证明TEX可引起CIK抗肿瘤活性下降,且此作用与肿瘤坏死因子α(TNF-α)和穿孔素表达抑制相关。方法:采用超速离心法提取人胆管癌细胞(RBE)来源的外泌体,同时CIK通过人外周血培养获得。将TEX负载到CIK培养体系中作为TEX-CIK组,不加TEX的CIK作为N-CIK组。流式细胞仪检测两组CIK细胞表型变化,酶联免疫吸附法(ELISA)检测两组培养基上清液中TNF-α和穿孔素的浓度,CCK-8法检测CIK对RBE细胞的杀伤活性。结论:TEX能降低CIK细胞CD3~+、CD8~+、NK(CD56~+)以及CD3~+CD56~+比例,并且抑制TNF-α和穿孔素表达,从而降低CIK细胞的抗肿瘤效应。