PTP1B选择性抑制剂的分子动力学模拟及结合自由能计算

作为二型糖尿病的潜在治疗药物,蛋白质酪氨酸磷酸酯酶1B（PTP1B）的抑制剂研究一直备受关注。而其中一种二齿类抑制剂由于其普遍较高的选择性和活性,又是抑制剂的研究重点和热点。本文采用分子动力学方法取样,MM/GBSA方法计算了1个二齿类PTP1B抑制剂与PTP1B及其2个同家族酶TCPTP和SHP-2的结合自由能,得到了与实验活性值相符的结果。同时基于MM/GBSA的能量分解计算表明,抑制剂与PTP1B第2位点附近的2个残基ARG24和ARG254有很强的相互作用,与其他2个酶第2位点的相互作用则有所减弱,尤其是SHP-2,几乎没有实质性相互作用。这应该是抑制剂产生选择性的关键。同时活性位点附近的残基PHE182也与抑制剂分子有很强的相互作用,相比TCPTP也有很大优势。希望这些信息在进一步提升PTP1B抑制剂的选择性和活性方面提供帮助。     

间歇运动激活心梗大鼠心肌NRG1-PI3K/Akt通路抑制心肌细胞凋亡

摘要：目的: 探讨心脏NRG1在间歇运动激活心梗(myocardial infarction,MI)大鼠心肌NRG1-PI3K/Akt通路抑制心肌细胞凋亡的作用。方法：雄性SD大鼠48只,随机分为假手术组(S),心梗安静组(MI),心梗+间歇运动组(ME),心梗+间歇运动+抑制剂组(MEA),每组12只。采用左冠脉前降支结扎法建立MI模型。S组手术仅穿线不结扎。ME组和MEA组在MI术后1wk进行跑台间歇运动。运动开始速度为10m/min运动10min后,速度逐渐增至25m/min×7 min,再以15 m/min×3min运动,之后依次交替进行。60min×1次/d,5d/1wk×8wk。训练结束后次日,腹腔麻醉,颈动脉插管测定LVSP、LVEDP及±dp/dtmax。之后开胸摘取心脏,进行组织学制片,Masson染色。荧光实时定量PCR测定心肌NRG1及其受体ErbB2/4表达。Western Blot法检测心肌NRG1、ErbB2/4、PI3K/Akt、Bcl-2和Bax蛋白含量。Caspase3表达及TUNEL检测观察分析心肌细胞凋亡情况。结果: MI组胶原容积百分比(CVF)和LVEDP较S组显著升高(P<0.01,P<0.01),LVSP和±dp/dtmax显著降低(P<0.01,P<0.01)。且MI后心肌ErbB4 mRNA表达显著降低(P<0.01),心肌NRG1、ErbB2和ErbB4蛋白表达显著降低(P<0.05,P<0.01,P<0.01),PI3K/Akt蛋白表达及Bcl-2/Bax比值显著降低(P<0.01,P<0.01),TUNEL阳性细胞数和Caspase3活力显著增加(P<0.01,P<0.01)。ME组CVF和LVEDP较MI组显著降低(P<0.01,P<0.01),LVSP和±dp/dtmax显著升高(P<0.01,P<0.01),心肌NRG1、ErbB2和ErbB4 mRNA及蛋白表达均显著增加(P<0.01,P<0.01,P<0.01),PI3K/Akt蛋白表达和Bcl-2/Bax比值显著增加(P<0.01,P<0.01),TUNEL阳性细胞数和Caspase3活力显著降低(P<0.01,P<0.01),且运动效应被抑制剂AG1478显著减弱。结论:间歇运动可通过激活心肌NRG1及其受体表达,上调PI3K/Akt蛋白表达,抑制心肌细胞凋亡和胶原过度增生,改善心功能。     

1-苯并噻唑-3-(2-硝基-4-甲氧基)--三氮烯试剂的合成及其应用

本文合成了1-苯并噻唑-3-(2-硝基-4-甲氧基)-三氮烯试剂,研究了该试剂在表面活性TritonX-100存在下与Hg2+的显色反应.实验结果表明,在pH10.2的硼砂一氢氧化钠缓冲溶液中,汞与显色剂可形成稳定的配合物,其摩尔吸光系数为1.63×1051.mol-1.cm-1.汞量在0～14μg/25mL范围内符合比尔定律.该方法用于工业废水中汞(Ⅱ)的测定取得较好的结果.